图片说明：是的。 降少低密度脂蛋白胆固醇的药物，可以是口服片剂和注射剂药物。 尽管 PCSK9 抑制剂的高疗效令人兴奋，但他汀类药物在降低心血管病风险的治疗仍然是无可争议的首选药物。
警觉提醒：有些看似学术报告的微信视频，题目是关于胆固醇是好还是坏的演讲在微信频道流传。 演讲提倡高胆固醇饮食，并猛烈抨击他汀类药物治疗的好处。 演讲的内容基本上是10年前的一部老戏的重演，这出老戏由于压倒性的研究证据而早已被送入学术坟墓。 这一演讲具有欺骗性和有害性 。 欺骗性演讲为什么看起来如此令人信服？如果花时间仔细的解析演讲者下结论方法， 那您一定会觉得很荒唐且有趣。但本文没包含对此演讲解析。
接受他汀类药物治疗的用药者中有 5 – 15% 会出现他汀类药物相关肌肉症状 (SAM)。 百分之九的人因肌肉疼痛症状而放弃他汀类药物治疗。 一般来说，这被描述为他汀类药物不耐受性。 他汀类药物不耐受可分为他汀类药物真性不耐受和他汀类药物假性不耐受（或部分不耐受）。 百分之九十的他汀类药物不耐受用药者是他汀类药物假性不耐受。 他们在开始服用他汀类药物时会出现肌肉症状，但随着症状消退，能够继续服用他汀类药物。 所有他汀类药物相关的症状都是可逆的。 换个说法，停用药一些时间后，所有的副作用会消失。
如果您在开始他汀类药物治疗后出现肌肉疼痛，您可能有多种选择：
• 放弃他汀类药物治疗——导致动脉粥样硬化性心血管事件的风险增加。
• 用其他药物（非他汀类）替代他汀类药物，以降低低密度胆固醇（ LDL）。口服的非他汀类药物在降低降低低密度胆固醇 LDL 的功效低于他汀类药物。
- 尝试通过以下方式继续服用他汀药：
- 识别并消除 他汀相关副作用的风险因素 – 例如，避免举重、马拉松比赛等剧烈体力活动。
- 服用维生素补充剂 辅酶Q10（CoQ10）。
- 考虑服用维生素 D。
- 改用不同的他汀类药物。 据报道，瑞舒伐他汀和普伐他汀的肌肉症状比其他他汀类药物少得多。 辛伐他汀是有多的肌肉副作用（Ref. Natalie ward）。
- 开始他汀类药物重新服用策略（Statin Re-challenge） – 该方法包括剂量调整或改用另一种他汀类药物。
帮助继续他汀类药物治疗的各种合一的措施被称为“慢慢来”和“循序渐进”。 这样的方法受到所有专家和指南的大力提倡。
有风险因素的人容易出现他汀类药物相关的肌肉症状
内在风险因素包括年龄超过 70 岁、女性、亚洲种族、现有肾脏或肝脏疾病或体重过轻。 它们本质上很难修改的。 众所周知，他汀类药物的所有主要副作用都是剂量依赖性的，这意味着高的剂量会产生更严重的副作用。 对于具有这些危险因素的用药者，在开始他汀类药物治疗时可以考虑较低剂量。 一种实用的策略是逐渐增量剂量，以达到最大可以耐受的剂量（Ref. Steven Nissen，Podcast for Pharmacists’ continued education Class, PharmacistsLetters, April 2023）。
其他风险因素是外来的且可以改变的。 识别和消除这些外来可改变的风险因素是预防和治疗他汀类药物不耐受的第一步：
- 高剂量他汀类药物——高剂量他汀类药物治疗方案可以最大程度地降低心血管事件的风险，但也会导致较高的副作用，导致他汀不耐受性。 这些方案包括 40 – 80 毫克的 阿托伐他汀、40 – 80 毫克的 辛伐他汀。 “低至中等”剂量可被定义为小于最高剂量的一半，例如小于40 毫克阿托伐他汀。 低至中等剂量的他汀类药物的肌肉副作用与安慰剂相似，这意味着“几乎没有副作用”。
- 药物相互作用—– 除了普伐他汀和瑞舒伐他汀以外，其他他汀类药物均通过称为 CYP 3A4的肝酶代谢降解后排出体外。某些药物会抑制这种酶，从而导致我们体内的他汀类药物含量异常高。 因此，同时服用这些药物和他汀类药物的用药者可能更容易出现肌肉疼痛等症状。 例如，维拉帕米（一种治疗心律失常的常用药物）可使我们体内的辛伐他汀含量增加 4-6 倍。 红霉素是一种常见的抗生素，也会使辛伐他汀的浓度增加 4-6 倍。 环孢素是一种用于器官移植的免疫抑制剂，可使辛伐他汀浓度增加 10-20 倍。 与他汀类药物相互作用的药物清单很长， 需要注意。在考虑避免主要药物和药物相互作用的风险时， 选用普伐他汀和瑞舒伐他汀可能是更好的选择 （Ref. Natalie Ward)。
- 甲状腺功能减退症——未经治疗的甲状腺功能减退症患者对他汀类药物不耐受的比例较高。 根据血脂管理指南，在使用他汀类药物药物治疗之前，必须排除甲状腺功能减退症。 当甲状腺激素水平达到正常范围时，甲状腺功能减退患者需要重新评估血脂。 甲状腺功能减退症患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平通常较高，因为甲状腺激素水平较低会损害了我们正常的胆固醇代谢。 将甲状腺激素恢复到正常范围可以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平。
- 柚子果—- 可以抑制人体内对辛伐他汀、阿托伐他汀或洛伐他汀的清除，类似于上述药物和药物相互作用。 因此，大量摄入柚子汁会增加他汀类药物的副作用。
- 维生素D 缺乏—– 患者补充维生素D 可能会改善他汀类药物相关的肌肉症状。 维生素 D 在治疗肌肉症状中的作用是复杂的。 胆固醇是维生素 D 合成的前体。 维生素 D 缺乏引起的骨质疏松症的早期症状之一也是身体肌肉疼痛。
- 喝酒、过度体育锻炼—-是他汀类药物引起肌肉症状加剧的风险因素。
大多数风险因素都会增加他汀类药物的副作用，是因为它们会增加我们体内他汀类药物的含量。 确定风险因素后，可以通过剂量调整来减轻肌肉副作用。 例如，如果患者正在服用地尔硫卓（一种常用的钙通道阻滞剂）来治疗心房颤动，建议将阿托伐他汀剂量调整为 10 -20 毫克，相当于低至其最大剂量的 1/4（参考文献 Clark Gillett）。我们的漂亮亚洲女性较苗条，有体重过轻的危险因素，因此可以用低于常规推荐剂量开始，然后逐渐加量至最大可以耐受的剂量。
在选择低密度脂蛋白胆固醇的降低药物时，权威专家史蒂夫·尼森医生（Dr. Steven Nissen) 讲课时告诉他的医生和药师听众要遵循“第一步——他汀类药物，第二步——他汀类药物，第三步——仍然是他汀类药物”。 这意味着当出现肌肉症状时，您可以改变剂量或其他药物，但您的选择仍然是他汀类药物。 您不应该很快放弃他汀类药物治疗。
当出现他汀类药物相关的肌肉症状时，有几种大同小异的继续他汀类药物治疗的流程。在这一文章结束后，转载了其中一种较易行的流程法。
- 他汀类药物重新服用 （Statin Re-challenge） 这是最为推荐的策略。 它可以将用药者与真正的不能耐受服用他汀类药的人们区分开来。 因此，假性他汀不耐受的用药者可以自信地继续服用他汀类药物。 通常停用他汀类药物 6-8 周后，肌肉疼痛症状会消失。 然后患者以较低剂量重新开始服用相同的他汀类药，或开始服用另一不同的他汀药物。 用药者和临床医生应该意识到，即使用药者在服用一种他汀类药物时出现了肌肉症状，他们在改换另一种他汀类药物后可能不会再出现肌肉症状。 从所有研究来看，大家都认为，绝大多数的用药者都能够通过他汀重新服用的策略来恢复他汀类药物治疗。 对于有中度至重度肌肉症状的用药者，有好几种他汀类药物重新服用的流程法可供临床医生参考。
- 间歇给药 在这种策略中，患者每隔一天服用一次他汀类药物。 然而，该策略对低密度胆固醇降低的有效性比常规每日剂量少了15%。
- 他汀类药物与其他药物（非他汀类）联合治疗方案 当需要进一步降低 低密度胆固醇水平，但用药者已经正在服用最大他汀耐受剂量时，可采用该策略。 依折麦布添加到辛伐他汀中能够进一步降低 25% 的 低密度胆固醇水平。 由于联合用药的协同作用，低剂量辛伐他汀加上依折麦布即可达到接近中剂量辛伐他汀单独使用的功效。 依折麦布是该策略中的第一线选用的非他汀类药物。 胆汁酸螯合剂（考来烯胺等）和 PCSK9 抑制剂可以考虑添到与他汀类药物联用治疗。 Alirocumab 和 evolocumab 是两种可用的 PCSK 9 抑制剂。 它们是注射用的高效降低低密度胆固醇的药物。 与他汀类药物合用时，PCSK9 抑制剂能够将 低密度 胆固醇再进一步降低近至 50% （那场误导听众的演讲用了错误数椐“15%”），并明显进一步降低心血管事件的风险。 最近，新药 Bempedoic Acid 降低密度胆固醇的疗效与依折麦布类似， 被批准与他汀类药物联合使用。
- 服用辅酶CoQ-10 在降低低密度胆固醇的过程中，他汀类药物也会降低我们体内的辅酶CoQ-10的水平，导致其缺乏。 建议每天补充 100 或 200 毫克辅酶 CoQ 10 以减轻肌肉症状。
- 其他药物 （非他汀类） 对于真正的不耐受他汀类药物的人们需降低低密度胆固醇，依折麦布是首选。 新药Bempedoic Acid价格昂贵，功效与依折麦布相似。 PCSK9 抑制剂非常适合有高 心血管病 风险的患者，每月费用超过 400 美元。 还有其他几组非他汀类降脂药物。 胆汁酸螯合剂包括考来烯胺、考来色兰。 贝特类药物包括非诺贝特、吉非贝齐。 烟酸有不同的剂型。 在开发他汀类药物之前，这些药物曾经是首选药物。 现在，它们在降低 低密度胆固醇 治疗中的使用越来越少了，因为它们功效较低，对降低 心血管病风险的益处较低，甚至没有益处，或者有严重的副作用。 因此，它们不符合我写这篇文章的兴趣。 然而，我不能不提到一种具有科学突破性的新药，叫做inclisiran。 它是药物开发史上第一个由核糖核酸RNA（小干扰核糖核酸，或siRNA）制成的高效的降少低密度胆固醇药物， 每隔6个月注射一次， 使用前景很好，但每剂注射要高度3千多美元。 另一条信息是关于称为红米酵母的非处方补充剂。 许多人担心他汀类药物的副作用，因此他们转向草药降低胆固醇。 然而，他们不知道红米酵母的有效成分仍然是他汀类药–洛伐他汀。
他汀类药物与依折麦布疗效差别比较，可能有助于明白继续使用他汀类药物的益处
对于他汀类药物相关肌肉症状的抱怨，有的医生绕开了推荐的“循序渐进”方法，常见捷径就是用其他（非他汀类）降少低密度脂蛋白的药物来替代他汀类药物。 依折麦布通常是首选。 用依折麦布代替他汀类药物会让用药者产生满意感。 由于缺乏临床数据，美国食品药品管理局（FDA） 不建议将依折麦布用于一级预防和单一疗法。 或许，一个有独立思想的朋友可能会采取这样的立场：“只要依折麦布能降低我的胆固醇，而且我没有肌肉疼痛的困扰，我就不会在乎老美药管局FDA说啥”。 为了说服这位朋友继续他汀类药物治疗，他汀类药物和依折麦布必须并肩比较，有强烈的对比才有说服力。 不幸的是，单独使用依折麦布降低心血管风险的效果尚不明确，一级预防中的依折麦布效果也同样的不清楚.
依折麦布与辛伐他汀联合使用的7年观察：
（依折麦布与辛伐他汀联合使用与安慰剂与辛伐他汀一起使用作为对照进行比较 ，这是相当于与单独使用辛伐他汀比较）
A – 两药联合组合在治疗 7 年每 50 名患者可多预防 1 起 心血管病 事件（安慰剂与辛伐他汀联合使用的结果是基线）。
B – 两药联合组合可以对相对心血管风险进一步降低 11%。
C – 两药联合组合比起单用他汀的对死亡率没有改善（参考 IMPROVE-IT 研究）。
他汀类药物（瑞舒伐他汀）：
A – 使用他汀药瑞舒伐他汀与安慰剂相比，每年每100用药者，他汀类药物可预防 0.59 例 心血管病事件 （他汀组发病率0.77人，对照组1.36人。（ Ref: P. Ridker et al）。 本文为了可以直接与依折麦布对比，推算：治疗 7 年，每 50 名患者（用药者）可预防 2 例心血管事件）**
B– 可对相对心血管风险降低近 50%（链接）。
C – 5 年他汀类药物治疗后，低密度胆固醇 每降低1毫摩尔/升 （38毫克/分升），全因死亡率相应降低 12%。 （Ref. P. Toth）
** 这个推断计算需要验证。我假设这是线性关系，因为我认为线性应该是合理的。
一项可直接比较是降少低密度胆固醇 （LDL） 的功效：
单独使用依折麦布可降少低密度胆固醇 18%，他汀类药物单用可降少达 30-50% 。
现在医学科学家普遍认可，每降少低密度胆固醇1毫摩尔/升 （38毫克/分升），主要心血管事件的相对风险就会降低22% （Ref. M. Silverman）。 根据这一公式，在理论上，他汀类药物降低心血管风险的效果比依折麦布至少高效 2 倍以上。
结束语
当我在服用他汀类药物后出现肌肉症状时，我应尽一切努力继续他汀类药物治疗。
他汀类药物相关肌肉症状 (SAMS) 治理流程
ULN 是正常值范围的上限
Source: Statin Toxicity, Natalie Ward, Circulation Research, Vol 124, No.2, Jan. 2019
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