图片说明： 当担心他汀类药物相关症状时，医生与患者交流会帮助用药者得到最佳的健康益处. 照片是为纪念广西省北海市的北海普仁医院的林怡贤医生以及那些品质高尚的他的前任医生们。1886年柯达医生（Dr. E.G. Horder) 跨洋渡海离开英国，以普仁博爱为使命在中国北海创办北海普仁医院。
警觉提醒：最近，有一看似学术报告的微信视频，题目是关于胆固醇的演讲在微信频道流传。 这篇演讲提倡高胆固醇饮食，并猛烈抨击他汀类药物治疗的好处。 演讲的内容基本上是10年前的一部老戏的重演，这出老戏由于压倒性的研究证据而早已被送入学术坟墓。 这一演讲具有欺骗性和有害性 （很大）。 欺骗性演讲为什么看起来如此令人信服？如果花时间仔细的解析演讲者下结论方法， 那您一定会觉得很有趣的。但本文没包含对此演讲解析
现实生活中他汀用药时的常见事情——当出现身体肌肉疼痛副作用时，他汀类药物治疗可能很快就被放弃了。 这种不成熟的处理将使患者心脏病发作和中风的风险增加。
一位女士在年度体检发现了她的低密度胆固醇水平很高，她的家庭医生让她开始服用他汀类药物，阿托伐他汀。几个月后，她感到身体肌肉疼痛。在她抱怨身体疼痛后，她的医生给她停了 他汀类药，换上依折麦布。这是一种不属于他汀类的降少低密度 胆固醇的药物。依折麦布不会产生肌肉疼副作用。这个麻烦的问题似乎得到了解决，女士对医生的迅速决定感到满意。从他汀类药物该换为依折麦布在医疗实践中不少见。然而，与他汀类药物相比，依折麦布在降低中风或心肌梗死等心血管事件风险方面的益处太有限。美国心脏协会推荐的方法是在停用他汀类药物之前，应尝试至少两种以上不同的他汀类药物。在降胆固醇治疗中，缺乏对他汀药相关肌肉副作用的理解会导致放弃他汀治疗， 结果，患者心脏病发作和中风的风险增加。 与坚持服用他汀类药物的患者相比，因副作用而放弃他汀类药物的那些患者所遭受的复发性心肌梗死增加了 36%，冠心病事件增加了 43% （Ref. Nataiie Ward）。
不能耐受服用他汀类药物可分为真性不耐受和假性不耐受（或部分不耐受）。 90% 不耐受的患者是假性不耐受， 他们在开始服用他汀类药物时会出现肌肉疼痛症状，但随着症状消退，应该能够继续他汀类药物治疗。
他汀类药物在预防心血管疾病和延长寿命方面的益处已得到证实，其出色的安全性使他汀类药物赢得了现代医学最伟大的治疗进展之一的赞誉。 就像任何其他伟大成就一样。 他汀类药物自 1987 年获得 FDA 批准后的头十年，其安全性一直受到强烈质疑。 尽管所有挑战他汀类药物安全性的问题早已得到解决，并通过大量临床研究得到了相当明确的答案，但人们仍然有三个主要的担心。 。 它们是与他汀类药物相关的糖尿病、肝损伤和肌肉损伤的风险。在另外的文章，我讨论了他汀类药物相关糖尿病的问题。 他汀类药物相关的肝损伤临床意义较低，尽管人们可能会过度担心实验室检查中肝酶升高。 相比之下，人们更常经历他汀类药物相关的肌肉症状 (SAMS)。在接受他汀类药物治疗的患者中，高达 15% 的用药者报告出现肌肉副作用，9% 的用药者停止他汀类药物治疗。 然而，只有1%的人被发现是真正不耐受服用他汀药。 真正的他汀类药物不耐受性定义为： 无法耐受服用至少 2 种不同的他汀类药物，其中一种在推荐的平均日剂量，另一种处于任何剂量或频率。 被诊断患有真正不耐受服用他汀类药物的用药者必须服用其他的降胆固醇药物（非他汀类），以降低心脏病发作或中风的风险。 从数学来看，另外 8% 的用药者虽然出现了他汀类药物相关的肌肉症状，随着症状逐渐消退或调整治疗后，这些用药者应该能够继续他汀类药物治疗。 如果允许的话，我将这个亚组称为他汀类药物假性不耐受，以将其与真正的不耐受服用他汀类药物的人群有清楚的区别。
什么是他汀类药物不耐受性？ 他汀类药物相关副作用和他汀类药物降低心血管风险的疗效均依赖于剂量的高低。 为了获得最大的益处，选择他汀类药物的最高耐受剂量至关重要。
当“真正的不能耐受服用他汀类药物”人群从最初定义为“不能耐受服用他汀类药物”人群中分别出来时，其余的人群组实际上能够耐受服用他汀类药物的，这需要一个术语——“假性不耐受服用他汀类药物“， 或者是“他汀假不耐受性”来形容剩余这一亚组。 他汀类药物不耐受是由于他汀类药物相关肌肉症状 (SAMS) 引起的。 根据症状的严重程度，它们被描述为肌痛、肌炎和横纹肌溶解症。 当肌肉组织受伤时，肌酸激酶（CK）从肌肉组织释放到血液循环中并通过尿液排出体外。 肌酸激酶水平的升高表明肌肉损伤的严重程度。 肌痛的症状是肌肉无力、肌肉痉挛和肌肉疼痛，但肌酸激酶不升高。 大多数人的他汀类药物相关的肌肉副作用是肌痛。 肌炎和横纹肌溶解症非常罕见，发生率为0.1%。 除肌肉症状外，当肌酸激酶轻度升高至正常上限的 4-8 倍（正常上限ULN = 198 单位/升）也表明了肌炎。 当肌酸激酶水平高于正常上限 10 倍时，则需考虑横纹肌溶解症的诊断。 由于肌酸激酶水平如此高，通常会出现棕色尿液和尿肌红蛋白。
一些他汀类药物相关肌肉症状关键事实
- 尽管已经提出了多种机制，但他汀类药物如何引起肌肉损伤仍不清楚。 在不了解其机制的情况下，当在出现肌肉症状时被建议继续他汀类药物治疗时，患者提出的一些问题可能无法得到令人满意的答案。 例如，“当我继续服用他汀类药物时，我的肌肉无力和疼痛会得到改善吗？为什么？” 如果我的肌肉没有像你告诉我的那样被他汀类药物损伤，为什么我会出现肌肉疼痛？”……针对他汀类药物相关肌肉症状的风险因素来考虑可得到大多数的答案，但有时不令人满意。
- 当应用 他汀类药物重新服药 （Statin Re-challenge）的方法，诊断出真正不能耐受服用他汀类药物之后，这用药者需接受其他药物 或方法治疗。 其他的他汀类药物假性不耐受的用药者应继续使用方案中推荐的他汀类药物。在下一篇相关文章，我对这一方法会有较详细的描述。
- 他汀类药物相关的肌肉症状（实际上所有他汀类药物的副作用）均具有剂量依赖性。 高剂量时，肌肉副作用的发生可能性和严重程度更高。 临床试验报告，在低至中等剂量时，他汀类药物相关肌肉症状的发生率与安慰剂相似。换个说法，低中剂量时，相当于没有 副作用。 在高剂量下，发生率为 5% 至 18%（Ref. Law M, Rudnicka）。
- 他汀类药物在降低心脏病发作风险方面的疗效也是剂量依赖性的。 他汀类药物的剂量越高，动脉粥样硬化性心血管事件的风险降低得越多。 美心脏协会的指南为高危患者设定了降低 50% 低密度胆固醇 （LDL） 的目标（或低于 50mg/dL 的目标）。 使用低剂量的他汀类药物将无法实现这一目标。
- 他汀类药物不耐受性的危险因素也具有剂量依赖性。 有些具有危险因素的人（例如 70 岁以上或甲状腺功能减退的人）比较容易因服用他汀类药物而出现肌肉症状。 所有风险因素都与我们体内积累的他汀类药物含量较高有关。 老年人的器官功能低下，新陈代谢率低或甲状腺功能减退会导致他汀类药物的积累。 对于有危险因素的患者调整他汀类药物剂量似乎是易懂的道理。
他汀类药物相关的肝脏副作用
多数他汀类药物主要在肝脏中代谢。 因此，它们也与肝酶升高有关。 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）或γ-谷氨酰转肽酶（GGT）通常在肝功能实验室测试中测量。 当肝细胞受伤时，这些酶会释放到血流中，并且它们的浓度会升高。 许多研究表明，服用低或中等剂量（或最大剂量的一半）的他汀类药物与这些肝酶升高的没有多少关系。 当这些酶的水平高于正常值上限 (ULN) 的 3 倍时，则要注意了。 男性丙氨酸转氨酶 (ALT) 的正常值上限ULN 是 低于 34 U/L，女性低于 24 U/L。 当服用最大剂量的他汀类药物（例如 80 mg 阿托伐他汀）时，会观察到这些肝酶水平适度增加。 在大多数情况下，随着他汀类药物治疗的继续，这些升高将逐渐回落至正常水平。 他汀类药物治疗中的肝损伤最初是在 20 世纪 80 年代末引起 FDA 的关注。 那时，需要定期检测肝功能。 2012年，FDA建议在开始他汀类药物治疗后进行肝功能检查，如果一切正常则以后无需进一步检查，因为他汀类药物的严重肝损害性发生率很低，仅为0.001%。 （Ref. Lempp）。 后来的研究文章中出现了“虽然FDA推荐进行肝功能检查，但正常情况下没有必要”等评论。 从这可以看出了他汀类药物治疗中的肝损伤受关注的程度如何。
为什么没能遵循治疗指南的建议？ 作为用药者，如果我们对他汀类药物的副作用有更好的了解，我们的医生就可以更有效地应用“共同决策”策略来取得对我们的健康最大的益处
由于强有力证据表明他汀类药物在减少心血管事件方面具有的疗效优势，因此他汀类药物一直是降少低密度胆固醇（ LDL） 治疗的首选药。 建议有动脉粥样硬化性心血管疾病风险的人终生接受他汀类药物治疗。 如果怀疑他汀类药物不耐受，医生需要识别并调整改良肌肉症状的危险因素。 此外，在考虑使用其他药（非他汀类药）来降低低密度胆固醇 LDL 药物之前，医生需要遵循他汀类药物重新服用的方法 （Statin Re-challenge, AAC Guide line，2013）。 然而，说起来容易做起来难。从医生的角度来看，推荐的他汀重新服用方法包括对肌肉症状进行繁琐的监测、多次就诊。 除了给病人带来负担之外，在几个月后，服药者可能会再次抱怨肌肉症状，这对医生来说绝不是一种乐趣。 那又何苦呢。 虽然知道改用非他汀类药物依折麦布疗效差，但立即解决问题。医生有困难不好说。在此情况，医生和患者共同努力，交流讨论，做出最适合患者的医疗方案，这种“共同决策”策略非常重要。
用药者对他汀类药物相关肌肉症状的反应态度对其医生的决定有很大影响。 对他汀类药物的益处缺乏了解是停用他汀类药物的另一个原因。 对于一级预防患者来说尤其如此。 如果以前没有心脏病发作或中风的经历，目前也没有任何症状，人们可能会看着低密度胆固醇高水平的报告——只不过是纸上的数字。 但是，如果当一位朋友能使用“心血管病风险评估器” 程序后，了解到自己在10年内首次发生心脏病中风的风险，比方说，为25%，那么目前的他汀类药物治疗可以将风险降低至12%，这位朋友可能会一想再想也 不敢妄然停止他汀治疗。 带有可怕标题的垃圾文章，例如“服用他汀类药物可以融化你的肌肉！” 在网络媒体流传，让人们担心服用他汀类药物。
这些是假性不耐受服用他汀类药物 的用药者放弃他汀类治疗的一些原因。 这些原因妨碍了使用药者按方案用药。 这些障碍可以通过医生和用药者之间的良好沟通来克服。
中期评论 – 继本文之后将是第二部分“当我开始他汀类药物治疗后出现肌肉疼痛时…”
在浏览了十几篇与他汀类药物不耐受性主题相关的文章后，我没有看到任何指责用药者对自己不负责任而停止他汀类药物治疗的言论。 医学专业人士的核心道德——同情和理解精神得到了优雅的体现。 相反，批评一些医生在肌肉症状刚刚出现时过快放弃他汀类药物治疗的评论，以及呼吁医生遵循“慢慢来”方法，“一步一步”管理他汀类药物相关肌肉症状的评论 ，无处不在。 以下引自美国心脏病学会专家分析文章：“大多数专家强烈强调，对于报告了对他汀相关的不良反应的人群，采用谨慎的循序渐进方法可以让这人群中90%的用药者成功的 继续服用他汀类药物”。 所有繁琐步骤的最终目标是最大限度地保护我们免受心脏病、中风或死亡的恶果。 当我们对如何实现这一目标有了一些想法时，毫无疑问，他汀类药物治疗将会更加成功。
Key Reference:
An Evidence-Based Guideline for Treating Dyslipidemia in Statin-Intolerant Patients Dylan Lempp; The Journal for Nurse Practitioners Vol 17, Issue 8, September 2021, Pages 910-915
Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions–A Systematic Review and Meta-analysis; Michael G. Silverman et al. JAMA. 2016;316(12):1289-1297. doi:10.1001/jama.2016.13985
Statin Intolerance: Not a Myth – Expert Analysis. http://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2015/08/11
Considerations for Safe Use of Statins: Liver Enzyme Abnormalities and Muscle Toxicity , R. CLARK GILLETT, et al. Am Fam Physician. 2011, 83(6):711
Statin safety: a systematic review. Law M, Rudnicka AR. Am J Cardiol. 2006;97(8A):52C-60C.
Statin Toxicity- Mechanistic Insights and Clinical implications. Natalie C. ward et al. Circulation Research,2019, 124:328
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