从宙斯的头疼谈起
如果出于某种好奇的原因，你问一个问题，神灵会生病吗？ 他们会不会有过腹泻、感冒、高烧、高血压、心脏骤停等？ 然后你可能会开始翻阅伟大的希腊神话故事来寻找答案。 你会发现，除了头疼，众神们不会有其他什么病痛。 奥林匹斯山的众神之首宙斯有一天头痛得厉害。 他极度痛苦，没有人能帮助他，直到他的儿子赫菲斯托斯用楔子劈开宙斯的头骨。 雅典娜女神就是这样从宙斯头骨的缝隙里跳出来诞生的，解决了宙斯难以忍受的头痛。 头痛是一种具有 150 种不同类型的复杂疾病。 它们分为原发性头痛和继发性头痛。 原发性头痛是指因患者头部功能障碍引起的头痛，如紧张型头痛、偏头痛等。 继发性头痛是指由潜在疾病引起的头痛症状，如窦性头痛、药物过度使用性头痛、脑出血头疼。 因此，头痛的治疗可能因头痛的诊断类型而异。 泰诺对窦性头痛有帮助，但如果不让雅典娜从他的头骨中诞生，它就无助于宙斯的头痛。
偏头痛是最常见的头痛之一 。 关于偏头痛的病理机制，已经提出了近十种可能的理论。 血管理论认为血管舒张是疼痛的原因； 神经血管学说解释了某些神经元的激活和炎症引起的疼痛等等。 还有多种类型的偏头痛亚型。
用于偏头痛急性治疗和偏头痛预防的药物非常不同
偏头痛的急性治疗是尽快缓解治疗。 对于中度偏头痛，通常使用非甾体抗炎药，如萘普生、酮托罗拉。 泰诺和阿片类药物等镇痛药、还有最初用于恶心/呕吐的丙氯拉嗪等多巴胺拮抗剂也是选择。 一组称为曲坦类的化学相关药物包括了五种用于中度至重度偏头痛的药物。 在曲坦类成员中，舒马曲坦通常是最常见的治疗药物。 它的功效已被用于评估其他正在开发的用于急性偏头痛治疗的药物。
当偏头痛发作频率每月超过2天或每次偏头痛发作持续时间超过24小时，并有其他几种指示性表现时，需要考虑进行预防性治疗。 看看预防药物的清单是相当令人费解的。 有些是用于治疗高血压的药物（β 受体阻滞剂、普萘洛尔），有些是治疗心理抑郁症的药物（三环类抗抑郁药，如阿米替林），有些是治疗癫痫的药物（托吡酯、双丙戊酸钠），神经毒素（肉毒杆菌毒素、保妥适 是去除脸部皱纹注射药）也是一种选择。 最近，主持头痛专栏播客节目的顶级偏头痛专家凯文·韦伯博士谈到，抗高血压药物坎地沙坦和抗抑郁药物文拉法辛可有效预防偏头痛。 这些药物具有截然不同的药理作用机制，最初用于治疗完全不相关的疾病。 但是，已发现它们可有效预防偏头痛。 这些药物作用的合理性是什么？ 没有答案。 这是因为人们对偏头痛的发病机制知之甚少。 多年来，反复试验的经验方法似乎是寻找偏头痛预防药物的方法。 一线选择的药物包括 β 受体阻滞剂（如普萘洛尔）、三环类抗抑郁药（如阿米替林）、双丙戊酸 (Depakote) 和托吡酯 (Topamax)。 托吡酯已被用作对照来评估开发的药物预防偏头痛的功效。
偏头痛的最新药物：CGRP 抑制剂
2018年以来，出现了一批靶向降钙素基因相关肽（简称：CGRP）及其受体作为治疗偏头痛的药物。 科学家首先发现了一种叫做降钙素基因相关肽（CGRP）的肽。 CGRP 是一种强力的血管扩张剂。 当这种肽从原发性三叉神经中以高水平释放时，CGRP 与其受体 – CGRP 受体结合，血管扩张和偏头痛就会发生。 这发现引起了科学家推测，如果他们能够通过阻断受体的结合位点或攻击肽 CGRP 来中断 CGRP 与其受体之间的相互作用，他们或许能够找到治疗偏头痛的方法。 这正是一系列非常有效的治疗偏头痛 CGRP 抑制剂得以开发的过程。
CGRP 抑制剂包括两组药物。 一组是CGRP单克隆抗体成员，采用注射途径。 另一组是称为 gepants 的小分子成员，通过口服途径使用。
CGRP – 靶向单克隆抗体，可注射用于预防偏头痛：
• Erenumab (Aimovig)，靶向CGRP 受体，阻断配体肽的受体结合位点。 它于 2018 年首次获得 FDA 批准。每月通过皮下注射给药。
• Fremanezumab (Ajovy)，攻击-CGRP（配体肽），因此它不能与其受体相互作用。 它通过皮下注射给药。 低剂型每月注射一次，高剂型每三个月注射一次。
• Galcanezumab (Emgality)，攻击CGRP（配体肽） ，类似于fremanezub。 它每月皮下注射一次。
• Eptinezumab (Vyypti)，攻击CGRP（配体肽），类似于fremanezub。 每 3 个月静脉内给药一次。
CGRP 受体 gepant 阻断剂。它们阻断 CGRP 受体，类似于 erenumab 的作用。 该组药物是用于偏头痛预防或急性偏头痛治疗的口服片剂：
• Rimegepant (Nurtec ODT) 这是唯一获得 FDA 批准即用于偏头痛急性治疗和又用于预防的 CGRP 阻滞剂。 对于急性治疗，片剂在出现偏头痛的第一个迹象时根据需要口服一次剂量，提供 24 小时无头痛。 对于偏头痛的预防，该药片每隔一天服用一次。 （ODT = 口服可溶片）
• Ubrogepant (Ubrelvy) 口服片剂被批准用于偏头痛的急性治疗，而不是用于预防。 它在偏头痛发作时服用，根据需要在 2 小时后重复一次。 它提供 24 小时的缓解。
• Atogepant (Quilpta) 口服片剂被批准用于偏头痛的预防，而不是用于急性治疗。 该药物有多种剂量，每天服用一次。
由于了解了 CGRP 在偏头痛的病理生理学中的作用，科学家终于发现了一个治疗靶点并旨在治疗偏头痛。 这些CGRP抑制剂对治疗各种慢性偏头痛、周期性偏头痛或丛集性头痛均有良好疗效。 他们能够预防每月 50% 的偏头痛天数。 它们的不良反应与安慰剂基本相似。 它们被认为没有明显药物相互作用，这意味着它们可以与任何其他药物同时服用，以治疗无法控制的偏头痛或其他健康状况（如果需要）。
CGRP 抑制剂与现有偏头痛药物比较的简单事实
人们进行了一个又一个的临床试验来回答这样的问题：与现有的偏头痛急性治疗和预防药物相比，CGRP 抑制剂的效果如何？ 哪种 CGRP 抑制剂比其他抑制剂更好？ 如果我试图在本文中引用统计数据并精打细算，我可能需要为自己服用几剂偏头痛药。 但是，我们可以列举这些研究中的一些简单结论以了解情况。
对于偏头痛的急性治疗，舒马曲坦 (Imitrex) 一直是首选的一线药物。 Rimegepant (Nurtec ODT) 用于急性治疗的疗效与 sumatrptian 相当，但略逊一筹。 然而，舒马曲坦禁忌未控制的高血压、心血管疾病。 5-羟色胺综合征是一种危险的不良反应，舒马曲坦的标签中是警告（但 Keven Webber 博士评论说该警告纯属理论上）。
对于偏头痛的预防，托吡酯（Topamax）一直是一线、高效的首选药物。 Erenumab (Aimovig) 每月注射一次与托吡酯大剂量每日两次口服进行比较，结果显示 Erenumab 比托吡酯更有效。 托吡酯的副作用也导致更多患者停止预防性治疗。 另外两个旁注值得一提。 erenumab 和托吡酯可能需要长达 3 个月的给药才能达到最大预防效果。 与另一种首选的一线药物阿米替林相比，托吡酯与阿米替林一样有效，服用托吡酯的患者的生活质量优于阿米替林。
临床数据显示，每种 CGRP 抑制剂预防性治疗的疗效相似，均达到每月偏头痛天数至少减少 50% 的终点指标。 有一个对药物服用者的进行了调查，接受 erenumab (Aimovig) 或 rimegipant (Nurtec ODT) 治疗的患者的评分报告显示，Nurtec ODT 的评分高于 erenumab (Aimovig)， 当然，这仅代表患者的喜欢倾向，参和许多因素。 Erenumab 在其临床试验中被认为没有恶化高血压的风险。 然而，在获得批准三年后，FDA 增加了一项新的警告，警告其存在导致新发高血压和原有高血压恶化的风险。 需要明确的是，这是一个谨慎的警告，而不是黑框警告。 （如果FDA给了一个药物黑框警告，那你就需要小心了）其他的CGRP单克隆抗体（Fremanezumab，Galcanezumab等）没有这样的警告。 他们可能有一种或两种微不足道的药物相互作用。 Rimegepant (Nurtec ODT) 和其他 gepants 不带有任何风险警告。 没有一种 CGRP 抑制剂有使用禁忌症。 哇！ 它们的耐受性和安全性简直令人惊叹。
CGRP 抑制剂不存在药物过度使用的风险。 药物过度使用也称为药物引起的反弹性头痛。 所有用于急性偏头痛治疗的原现有药物都可能存在这种风险，如果患者经常服用缓解偏头痛的药物，例如，长期每周服用超过 3 天的急性缓解药物，他很容易遭受 反弹性头痛。 患者醒来时会感到头痛，给予紧急缓解药物后会短暂头疼缓解。 然而，当药物作用减弱时，头痛又会复发。 药物过度使用的患者每月可能有超过 15 天的头痛。 在我的药房实践中，我曾经有机会照顾一些因急性药物而过度使用药物的患者。 一名患者总是在 2-3 周内用完一个月的 Imitrex（舒马曲坦）9 片包装，然后泪流地请求尽早补充处方。 她解释说，如果她停止服药，她的偏头痛会使她瘫痪。 其他一些患者过度使用另一种流行的廉价药物 Fioricet。 Fioricet 是布他比妥、对乙酰氨基酚（泰诺）和咖啡因的组合药片。 它用于缓解急性偏头痛的使用应限制在每周不超过 2 天。 但是一些患者以预防偏头痛的方式定期服用它。现有两种 CGRP 抑制剂被 FDA 批准用于偏头痛的急性治疗，rimegepant (Nurtec ODT) 和 Ubrogepant (Ubrelvy)。 两者都没有导致药物过度使用的风险。 相反，它们是治疗药物过度使用患者的重要选择。
所有临床资料均表明CGRP抑制剂疗效确切，副作用极少，与其他药物基本无相互作用，治疗偏头痛无禁忌症。 然而，FDA 并未将它们列为偏头痛急性治疗或预防的首线选择。 鉴于优于原现有所有药物的治疗优势，为什么 CGRP 抑制剂被列为二线药物选择？ 似乎成本/效果比率是主要原因。 他们与原现有的偏头痛药物相比价格昂贵。 患者需要至少接受两种不同的一线药物治疗，如果治疗失败，那么医疗保险才参与担负CGRP抑制剂的药物费用。 如果没有医疗保险的帮助，自费大约每月至少为 550 美元。
最终评论
谈论从大神宙斯 的头痛到最新的 CGRP 抑制剂治疗偏头痛的药物，话题拉扯距离很远。 尽管这两者似乎彼此没有太大关联，但宙斯 的案例说明了区分各种类型的头痛以选择有效治疗方法的重要性。 开发用于治疗偏头痛的 CGRP 抑制剂的过程是令人赞叹的发现新药的经典故事。 Nurtec ODT 和该类别的其他成员都是非常好的药物。 当它们的低成本仿制药上市时，它们将不可避免地成为偏头痛治疗的首选药物。
Key Ref:
Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)-Targeted Monoclonal Antibodies and Antagonists in Migraine: Current Evidence and Rationale , Fred Cohen, Hsiangkuo Yuan, and Stephen D. Silberste, BioDrugs. 2022; 36(3): 341–358.
CGRP inhibitors: Uses, Common Brands and Safety Info; Chad Shaffer; SingleCare.com 04/05/2022
An Overview of New Biologics for Migraine Prophylaxis; Philip Harvey,Pooja Shah, Scott Shipley, South Jordan, US Pharm. 2020;45(1):21-24.
Novartis’ Aimovig tops topiramate in migraine face-off Phil Taylor, Pharmaphorum.com/news November 4, 2020
Topiramate versus amitriptyline in migraine prevention: a 26-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group noninferiority trial in adult migraineurs David W Dodick 1, Fred Freitag, James Banks, Joel Saper, Jim Xiang, Marcia Rupnow, David Biondi, Steven J Greenberg, Joseph Hulihan, Clin Ther., 2009 Mar;31(3):542-59.
http://www.drugs.com compare › aimovig-vs-nurtec-odt
GEPANTS (NURTEC, QULIPTA) VS. CGRP MONOCLONAL ANTIBODIES (AIMOVIG, AJOVY, EMGALITY, VYEPTI) FOR MIGRAINE PREVENTION. WHICH ARE BETTER? Dr. Eric Baron https://virtualheadachespecialist.com October 8, 2022
In Brief: Hypertension with Erenumab (Aimovig), Med Lett Drugs Ther. 2021 Apr 5;63(1621):56Notes from Medscape : Migraine Headache Treatment & Management
PurenHealthInfo.com 